药学通讯2010年01期
药学通讯
Communication of Pharmacy
635威尼斯药剂科主办 2010年1月第1期 总第79期
*临床合理用药*
第二代抗精神病药物疗效有别
在抗精神病药物领域，近期有两项重要的荟萃分析引起学界关注。《美国精神病学杂志》（Am J Psychiatry）近期刊登了一项荟萃分析，汇总了78项设计严谨、执行良好的头对头随机双盲研究，患者总数超过1.3万例，其对各种第二代抗精神病药物的疗效进行了比较。
该研究显示，多种第二代抗精神病药物在疗效方面有差别，其中奥氮平（再普乐）对阳性和阴性症状量表（PANSS）总分的改善显著优于阿立哌唑、喹硫平、利培酮和齐拉西酮。
进一步分析显示，第二代药物间的疗效差别主要体现在对阳性症状的改善方面，其中奥氮平对PANSS阳性症状总分的改善显著优于喹硫平和齐拉西酮；而各种第二代药物改善阴性症状的疗效差别不大。
以治疗无效导致的脱落率衡量疗效时，奥氮平仍然显著优于喹硫平、利培酮和齐拉西酮。本项荟萃分析中，第二代抗精神病药物全部结果源于头对头的随机双盲试验，具有较高的可信度；其中奥氮平的数据来源于48项研究，该药在荟萃分析中体现的优势有充分的数据支持。
近期《柳叶刀》杂志的另一项荟萃分析比较了第一代和第二代抗精神病药物，共纳入150项双盲研究和超过2.1万例患者。该分析显示，在第二代药物中，仅有阿米舒必利、氯氮平、奥氮平和利培酮四种药物的疗效显著优于第一代药物。
此前发表的EUFEST研究已经显示，第一、二代抗精神病药物在症状控制率方面相似，但以奥氮平的治疗脱落率最低。CATIE研究同样证实奥氮平在停药前服药时间（TTD）方面具有优势。
联系上述各项研究可以看出，并非所有第二代抗精神病药物的疗效均优于第一代；第二代药物之间的疗效也有一定差别，这种差别主要体现在对阳性症状的控制方面。在各种第二代药物之间，奥氮平可能具有较好的疗效。
导致体重增加是第二代抗精神病药物常见的不良反应。北京大学第六医院的
在讨论阶段，部分专家认为抗精神病药物带来的体重增加可用行为干预加以控制；治疗的最初3周应优先控制精神分裂症的急性期症状，不应因顾虑体重增加而过早更换药物。部分患者因体重增加从奥氮平换用其他药物后，精神症状可能复发，所以换药前应权衡利弊。
奥氮平口崩片：新剂型带来更多优势
礼来公司在会上宣布，奥氮平口崩片剂型有望于2010年初在中国上市。口崩片使用脂溶性材料包被奥氮平冻干粉，在口腔中的平均崩解时间仅为16秒左右，2分钟内即可完全消融。
该剂型可方便地溶于水或饮料中供患者服用，对于治疗依从性差、有藏药倾向的患者具有明显优势，其快速崩解吸收的特性也有利于更快地控制兴奋激越症状，有望成为精神分裂症更佳的治疗选择。
*临床合理用药*
关注左氧氟沙星的九大不良反应
左氧氟沙星适用于社区获得性肺炎（包括对青霉素耐药的肺炎链球菌患者以及多种药物耐药者），医院获得性肺炎（包括铜绿假单胞菌感染者），慢性支气管炎急性加重，急性细菌性鼻窦炎，单纯性、复杂性皮肤及软组织感染，单纯性、复杂性尿路感染，急性肾盂肾炎，慢性细菌性前列腺炎等。由于独特的抗菌作用机制，其在临床抗感染治疗中发挥了重要作用。但由于我国抗菌药物不合理使用的情况严重，造成抗菌药物在临床的不良反应事件发生数量增加，左氧氟沙星也不例外，应引起临床工作者重视。
临床研究文献中，左氧氟沙星不良反应发生率在1.3%～49%之间，以3％～16％居多。
临床常见不良反应
胃肠道不良反应 临床试验表明，左氧氟沙星引起的胃肠道不良反应发生率为5.1%。临床研究报道的喹诺酮类药物胃肠道不良反应发生率大小顺序为：氟罗沙星、格帕沙星、曲伐沙星、司帕沙星、培氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、诺氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星（见表）。
血糖代谢障碍 氟喹诺酮类药物中，以加替沙星对血糖的影响最为常见。美国FDA对1997年11月至2003年9月自愿报告系统的不良事件报告统计发现，与加替沙星相关的血糖异常事件占总事件的24%，环丙沙星为1.3%、左氧氟沙星为1.6%、莫西沙星为1.3%。虽然左氧氟沙星对血糖的影响不大，但临床使用时仍应注意左氧氟沙星可能引起的以及与其他可致血糖改变的药物合用时产生的血糖异常，尤其是对糖尿病患者应注意监测血糖浓度，一旦发生血糖异常应立即停用，并给予适当处理。
中枢神经系统不良反应 氟喹诺酮类药物相关中枢神经系统不良反应的症状可表现为头昏、头痛、失眠及个别的癫痫、精神症状等。但有易患因素(如癫痫、脑损伤或缺氧)、代谢紊乱或药物相互作用(如合用氨茶碱或类固醇类抗炎药)时较易发生。文献报道氟喹诺酮类药物引起中枢神经系统不良反应发生率由大到小依次为：托氟沙星、氟罗沙星、莫西沙星(5.4%)、曲伐沙星(4.4%)、格帕沙星、诺氟沙星、司帕沙星（4.2%）、环丙沙星(1.6%)、依诺沙星(1.2%)、培氟沙星(0.8%)、氧氟沙星(0.6%)、左氧氟沙星(0.2%～1.1%，见表)。
心血管系统不良反应 动物试验和临床试验显示，格帕沙星和司帕沙星潜在的心脏毒性（QT间期延长，偶可发展致尖端扭转型心动过速）比其他氟喹诺酮类药物明显增高，但左氧氟沙星不明显导致QT间期延长。一项纳入5388例病人的临床试验显示，左氧氟沙星没有引起尖端扭转型室性心动过速或QT延长严重不良事件的发生。
过敏反应 美国约翰尼斯（Johannes）等的一份回顾性文献研究表明，住院患者使用氟喹诺酮类药物过敏反应发生率分别为莫西沙星2.0%～2.1%、环丙沙星2.6%、左氧氟沙星2.9%～3.3%、加替沙星3.2%～3.6%（见表）。临床症状多为红斑、瘙痒、药疹、皮肤黏膜水肿及过敏性哮喘。
肾毒性 氟喹诺酮类药物的肾毒性主要表现为血尿素氮和血清肌酐上升。左氧氟沙星导致肾毒性的情况并不常见。尽管如此，肾功能减退患者使用左氧氟沙星时，需减少治疗量。
肌肉、骨骼系统的不良反应 氟喹诺酮类抗菌药均可发生腱炎、肌腱断裂有关的不良反应，其中以培氟沙星发生最多。美国药物上市后再研究（PMS）对氟喹诺酮类药物的调查报告显示，使用左氧氟沙星的患者发生肌腱炎的概率为10万分之一。
FDA对已有的文献和上市后的监测报告进行分析后发布信息，要求在喹诺酮类药物的处方信息中，将“该类药物可增加肌腱损伤风险”的信息加框警示。FDA提示这种不良反应对于年龄大于60岁，使用糖皮质类固醇和接受心、肺、肾移植的患者风险增大。有研究显示，第一、二代喹诺酮药物较易致幼龄动物关节软骨损伤，而第三代喹诺酮该毒性较小。
光毒性 氟喹诺酮类药物引起的光毒性反应与其8位的卤原子有关（如司帕沙星、洛美沙星、氟罗沙星、克林沙星及西他沙星）。左氧氟沙星在极少情况下（<0.05%）出现光毒性反应。
肝毒性 喹诺酮类药物对肝功能的损害表现为可使肝酶指标异常升高，亦可见巩膜和皮肤黄染，偶见肝炎、胆汁滞留或肝衰竭。
临床试验资料显示，曲伐沙星和克林沙星的肝毒性较高，而左氧氟沙星、司氟沙星肝酶异常的发生率较低（1%～2%）。
讨论及建议
大量文献报道表明，与其他氟喹诺酮类药物相比，左氧氟沙星安全性相对较高。但由于左氧氟沙星在国内售价格比较便宜，且不用进行皮试，所以在临床上特别是基层医院使用非常广泛。同时无指征用药、超适应证、超剂量使用、不合理联合用药等情况较为突出，造成了不良反应（事件）的报道数量较多。
国家食品药品监督管理局在第22期《药品不良反应信息通报》（简称《通报》）也特别指出，左氧氟沙星注射剂不合理用药已成为其严重不良事件的主要因素。因此，《通报》特别建议临床医师使用左氧氟沙星注射剂时，应严格按照《抗菌药物临床应用指导原则》和药品说明书规定用药。避免与禁忌药物配伍。确需联合使用其他抗菌药物时，应根据患者情况合理选择。
张晓红摘自《医学论坛报》
审稿：白延
