药 学 通 讯

635威尼斯药剂科主办      2010年10月第10期  总第88期

*药物不良反应*

警惕药物引起的肝脏损害

随着医药工业的迅速发展，国内外新药不断问世，一个个疑难杂症被医学专家攻克。但随之而来的是，药物性肝病的发病率也相应增加。据世界卫生组织统计，药物性肝损伤已经上升为全球死亡原因的第五位。有资料显示，在美国，药物性肝损伤约占住院肝病患者的5%，占成人肝病患者的10%，还有大约25%的爆发性肝衰竭是由药物引起的。来自药品不良反应监测中心的统计数据表明，药物性肝损伤占该中心收到的药品不良反应报告的20%，仅次于皮肤过敏的不良反应报告统计。

据报道，目前至少有600多种药物可引起药物性肝损伤，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁淤积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。药物性肝损伤是一个十分复杂的疾病,几乎包括了所有类型的肝病，因此药物性肝损伤越来越受到临床医生的重视。

引起药物性肝损伤的药物种类相当广泛，中西药物中都有不少药物有肝毒性，西药最为常见的有：抗生素类，如抗结核药物利福平、异烟肼等；大环内酯类药物，如红霉素、螺旋霉素等；四环素类等。解热镇痛药物，如阿司匹林、保泰松等。抗精神病药物，如氯丙嗪、奋乃静等。抗抑郁药物，如阿米替林等。抗癫痫药物，如丙戊酸钠等。镇静药，如苯巴比妥等。抗甲亢药物，如他巴唑、甲亢平、丙基硫氧嘧啶等。抗肿瘤药物，如丝裂霉素、更生霉素、环磷酰胺等。降糖药物，如优降糖、拜糖平等。心血管用药，如异搏定、安搏律定等。

中草药也会引起药物性肝损伤。很多人以为中草药安全性高，毒副作用小，很少引起肝损伤。可近年来发现，因中药及其制剂所引起的不良反应有逐年增加之势。究其原因，除了培植药材中农药的残留及品种混淆等外，中草药本身的毒副作用亦不可忽视。常见具有肝毒性的中药包括青黛、川楝子、山豆根、山慈姑等。

另外，有些有病不找医生，轻信广告，购买假药，或者自己去药店买药，但又根本不了解所购药物的不良反应，买来就用者，往往造成肝损伤。中西药物混合使用，中药制剂中添加了西药，这时再联合使用西药，服用的药量超标，非但达不到快速治愈疾病的目的，反而会造成对肝脏的损害。

一旦确诊为药物性肝炎，应该立即停用已知或可疑的药物，给予高蛋白，高糖低脂饮食，补充维生素C、维生素B和维生素E，同时在医生指导下进行保肝解毒药物治疗。

警惕罗格列酮的心血管系统不良反应

10月16日，国家药品不良反应监测中心发布了第33期药品不良反应信息通报，对罗格列酮可能导致严重的心血管不良事件进行了通报。通报中指出，国外药品管理部门近期对罗格列酮相关药品采取了严格的风险控制措施，我国药品监管部门也在一直关注罗格列酮的安全性问题，并开展了评估工作。根据初步评价结果，国家食品药品监督管理局建议广大医务人员和患者警惕罗格列酮的心血管系统不良反应；正在使用该药品的患者，医生应重新评估使用风险，特殊人群应停止使用该药品；同时还建议该药品生产企业进一步完善产品说明书的风险提示信息，同时加强不良反应监测工作，采取有效的风险管理措施，最大限度地减少不良反应的发生。

罗格列酮为2型糖尿病治疗药。由于上市后研究暴露出其心血管疾病风险，国内外药品管理机构先后开展了对罗格列酮的安全性评估工作，并采取了相关监管措施。为使广大医务人员和患者了解该药品的使用风险，权衡用药利弊，指导临床合理用药，国家药品不良反应监测中心对罗格列酮的不良反应进行了通报。

产品的基本情况：罗格列酮为噻唑烷二酮类药物，通过增加胰岛素敏感性而改善血糖控制，单独或联合其他降糖药（二甲双胍或磺酰尿类）治疗非胰岛素依赖型糖尿病，即2型糖尿病。

罗格列酮于1999年在国外上市，并先后在100多个国家或地区销售和使用。在我国，葛兰素史克公司于2000年首先上市罗格列酮，商品名为“文迪雅”。目前国内罗格列酮的生产企业达十余家，产品包括马来酸罗格列酮、盐酸罗格列酮、酒石酸罗格列酮和罗格列酮钠，均为口服制剂。除单方制剂外，马来酸罗格列酮与二甲双胍的复方制剂（商品名为“文达敏”）也可用于2型糖尿病的治疗。

国外对罗格列酮的安全性评估及监管措施

 罗格列酮上市之初，该产品的心血管安全性就引起了药品监管部门的高度警惕。因其可导致液体潴留和充血性心力衰竭，欧盟将其作为二线治疗药使用，美国也多次修改产品说明书，将心衰风险加入了黑框警告。

2006年，葛兰素史克公司向药品监管机构提供了一项有关罗格列酮临床试验的荟萃分析研究，提示罗格列酮引起的心肌梗死的风险较对照组升高30%。2007年，美国俄亥俄州心血管内科博士Steven E. Nissen等公开发表的荟萃分析也印证了此风险的存在。罗格列酮缺血性心血管风险的暴露，促使各国监管部门启动了对该药品的效益/风险评估工作。在当时可获得的证据的基础上，欧美药监部门倾向性认为罗格列酮可增加缺血性心血管事件的发生风险，但其总体效益仍大于风险。

截至2009年，有关罗格列酮的一些新的临床研究，包括以心血管事件为终点的研究RECORD试验已经完成。RECORD是一项随机、多中心、开放性长期临床试验，目的是评价罗格列酮联合其他降糖药治疗糖尿病的心血管结局。结果显示，患者降糖治疗中加用罗格列酮会增加心衰和某些部位骨折（主要见于女性）的风险，但心血管死亡、心梗和卒中的风险无明显升高。

今年6月，两项有关罗格列酮的新研究结果公布，包括Nissen博士更新的荟萃分析和FDA官员David J. Graham的观察性研究。两项研究的结果均显示，罗格列酮可增加心血管疾病的发生风险（包括心梗、卒中、心衰、死亡等）。

不同的研究方法得到的结果并不一致，药品监管机构再次将罗格列酮的评估工作提上了议事日程。

欧盟和美国的评估结论及监管措施  2010年7月和9月，美国食品药品管理局（FDA）和欧洲药品管理机构（EMA）分别召开了专家咨询会，评估罗格列酮的心血管安全性以及效益和风险，并发布了相关监管措施。

美国FDA专家咨询委员会在评估了所有可获得的资料后，以20比12的投票结果，支持罗格列酮继续上市，但部分专家建议对该药物采取限制使用的措施。9月23日，FDA发布信息称，基于使用罗格列酮发生心血管事件（如心脏病发作和卒中）的风险可能升高的数据，将严格限制罗格列酮的使用，仅用于那些其他降血糖药物不能控制病情的2型糖尿病患者。目前正在使用罗格列酮并从中受益的患者仍可继续用药。此外，因FDA认为RECORD研究可能存在偏倚，该局责令召集一个独立的专家组来重新评估该项研究，待评估结果出来后可能会采取其他措施。因伦理方面的原因，FDA还叫停了另一项旨在比较罗格列酮和吡格列酮安全性的临床试验（TIDE）。

欧洲药品管理局在结束了对罗格列酮的评估后也发布信息，称目前已累积的数据支持罗格列酮可增加心血管风险这一结论，在无法找到其他方法来降低其风险后，认为罗格列酮的效益不再大于其风险，建议欧盟委员会暂停罗格列酮及其复方制剂的上市许可。罗格列酮将在接下来的几周内撤出欧盟市场。

*抗菌药物合理应用 *

积极应对“超级细菌”

中国药学会抗生素专业委员会近日召开工作会议，针对当前政府、公众和媒体都很关注的“超级耐药细菌”（以下简称“超级细菌”）问题展开讨论，提出建议。与会委员表示，虽然“超级细菌”的产生是不可避免的，但通过合理用药和抗生素创新双管齐下能够大大降低细菌耐药的几率。委员们一致呼吁，希望国家重视并加大对攻克细菌耐药性研究的投入，在合理使用抗生素的基础上，为应对新型“超级细菌”的挑战共同努力！

复旦大学华山医院张永信教授谈到，其实从抗生素应用之日起，其耐药菌便一直存在。应对耐药菌甚至“超级细菌”的方法，可以是感染前的积极预防和感染后的合理联合用药。目前的“超级细菌”是在医院这个特定环境中出现的，临床的预防措施应该是遵循严格的消毒和隔离制度以避免交叉感染。此外，因为耐药菌多为容易在潮湿环境中生长的革兰氏阴性菌（G-菌），感染后的治疗可以考虑多黏菌素与其他抗生素联合用药。

福建微生物研究所所长程元荣教授也表示了同样的观点。他认为，目前报道的这种“超级细菌”为G-菌，因此在权衡药物安全性和有效性的关系后，可以考虑使用庆大霉素等对G-菌有抑制作用的氨基糖苷类抗生素。

中国药学会抗生素专业委员会主任委员、中国医学科学院医药生物技术研究所蔡年生教授谈到，最近某报刊刊登的《听听超级病菌与人类的对话》一文简明而深刻，其中写道：“是人类到处滥用抗生素把我们磨炼成了‘超级病菌’，是人类创造了我们，你们应该反省一下自己：不要滥用抗菌药物，不要过度医疗，不要滥用免疫抑制剂，不要过多地进行手术和穿刺使我们能很顺利地钻进你们体内，医务人员和病人家属也不要把我们带来带去到处传播……”蔡年生建议：使用抗生素应以基础科学研究的成果作为指导，至少应对感染的患者进行细菌敏感性的测定，使用药更加合理。

海军总医院院长段蕴铀认为，抗生素生产厂家要承担起合理使用抗生素的基本责任，不能夸大抗生素的治疗作用；医生不能为了经济利益而忽视患者的感染程度及病情发展，只使用最好、最贵的抗生素；医生还需要提高自身技术水平，做到抗生素的准确使用；完善医院的药师制度，由药师指导医生用药也是必需的。

蔡年生表示，多年来，我们在筛选新抗生素的研究中往往只重视最小抑菌浓度（MIC），而忽视了防止细菌耐药突变的浓度（MPC），这样选择出的抗生素抑菌作用虽强，但细菌对其产生耐药性的可能性也变大。她建议，在研发中增加MPC的指标，重视选择MPC和MIC差值小的，即筛选窗小的药物进行重点研究。

中国药学会抗生素专业委员会副主任委员、上海医药工业研究院朱宝泉院长指出，一些新技术的发展可能对抗生素研究产生误导。比如，期望使用基因组测序后能找到更多的药物作用新靶点，从而筛选出包括新抗生素在内的新药物，但结果并非想象中的那样令人满意；其次，利用组合化学技术也没有开发出新的临床用药，但这些技术却在经费、人力资源等方面挤占了传统新药筛选的研发空间。这就给科研人员提出了一些新问题：什么是新抗生素研究甚至新药研究的最合理方法？怎样才能发现具有新结构、新作用机制的诸如青霉素的药物？这些问题都值得认真思考。

鉴于“超级细菌”耐药产生的原因是“Ⅰ型新德里金属β－内酰胺酶”，程元荣建议，要努力寻找以此金属酶为靶点的活性物质。

针对“超级细菌”，中国医学科学院医药生物技术研究所也立即行动起来，邵荣光副所长和司书毅教授介绍说：该所首先对多年来从临床上收集的两万株耐药菌进行了筛选，已发现了存在类似“超级细菌”耐药基因的耐药菌株，而且“超级细菌”的基因也已经在美国完成测序；同时相关药物筛选模型正在建立，建成后将以最快的速度进行抗“超级细菌”的药物筛选。

段蕴铀也表示，希望相关部门加大投入，各种研究机构能长期、持续地投入到抗生素研发的工作之中。

张晓红摘自《中国医药报》审稿：白延