药学通讯2010年12期
药学通讯
635威尼斯药剂科主办 2010年12月第12期 总第90期
*药事管理*
我国药物临床试验伦理审查亟待规范
记者近日在北京某药物临床试验基地采访时，随机访问了20名参与药物临床试验、正在接受血样采集的患者，其中有7名受试者不知道试验中一旦出现问题，谁来保障他们的利益。可以说，患者和受试者对于有一个保护他们权益和安全的组织——伦理委员会，缺乏了解。全国医学伦理学会的一个不完全抽样调查结果也显示，只有较少的伦理委员会曾经接受过受试者咨询。不仅受试者，一部分参与药物临床试验的医学人员对伦理委员会也认识不清。上海医学伦理学会曾对医务人员对医学伦理的认识进行过抽样调查，有近20％的医务人员不知道医院是否成立了伦理委员会或不了解医院伦理委员会的职能。
华中科技大学同济医学院临床药理基地伦理审查委员会主
曾繁典介绍说，虽然我国经批准的药物临床试验机构均先后成立了伦理委员会，并逐步开展了药物临床试验伦理审查工作，但这些药物临床试验机构之间伦理审查工作发展是很不平衡的，一些机构的伦理审查工作发展迅速，规范性强，另一些则相对落后，这种不平衡反映出的实质是我国药物临床试验伦理审查工作没有统一的指导，伦理审查工作有欠缺，亟待规范化。
缺乏规范的操作程序
北京某药物临床试验基地负责人向记者透露，她所在的药物临床试验机构中伦理审查工作所参考的，是国际医学科学理事会制定的专门针对伦理学审查的指南文件。但是，她同时指出，并不是所有药物临床试验机构都能按照这样的高水平要求自己，国内一些机构的规范是自己起草的，甚至一些机构根本没有规范文件，伦理委员会的组建和工作都有很大随意性，甚至流于形式。
曾繁典介绍说，相对美国、欧洲等发达国家和地区而言，我国相关伦理审查的法规仅限于药物临床研究法规中涉及伦理委员会的部分条款，而缺乏专门针对伦理委员会的规则和指南，仅有这些原则性条款，使各伦理委员会的执行规范有很大差距。虽然也有很多药物研究机构借鉴美国、欧洲等较为完善、详细的伦理委员会规则作为自己的蓝本，但由于国情差异，如法规的要求、伦理委员会专职人员的配备、适当的场所、足够的经费等，如果完全照搬国外的经验，会形成无法履行或追求细节而忽视审查质量的情况。因此迫切需要在借鉴发达国家完善运行的经验和世界卫生组织推荐的标准的基础上，结合中国的法规要求和实际情况，形成我们自己的规则和操作程序。
独立性和透明度差
曾繁典介绍说，近年来，我国的伦理委员会独立性和透明度比以前有所进步，但还是不够的。从独立性而言，由于伦理委员会是建立在试验机构内的，往往缺乏独立的预算和组织结构设置，伦理委员会的经费和开展工作的场所并不是完全能得到保证的，很大程度取决于试验机构主要领导对于伦理委员会工作的重视程度、对医学伦理重要性的认识程度，而无法从制度上、组织结构上加以保证，使得伦理委员会工作保密性、独立性不能完全得到保证。在审查工作中，由于大部分委员是机构内成员，领导的看法、同事的情面、申请者的权威或权利，会不同程度地影响伦理委员会委员公正、公平地履行职责。
保障和管理机制缺乏
李海燕指出，目前，药物临床试验的伦理学审查是否发挥作用，伦理学委员会是否在履行职责，并无相应保障和管理机制。2003年，34名艾滋病患者参与了北京某药物临床试验机构的一项药物试验，在6个月的观察期内有4人死亡。后经调查，这次试验并没有获得国家食品药品监督管理局的批准。这起事件，便是伦理学审查缺位的典型表现。此次试验的科学性和合理性、合法性都没有得到验证便直接开始实施了，可见试验并没有经过伦理学审查，或伦理学审查流于形式而没有发挥作用。而正是由于没有保障和管理的机制，才使伦理学审查显得无足轻重。
李海燕还指出，目前我国缺乏关于伦理委员会利益冲突方面的管理。如有些试验机构虽然也从形式上成立了伦理委员会，但在人员的组成上往往是由需要进行伦理审查的相关专业人员占压倒性的多数，这样伦理委员会中不可避免地会出现药物相关研究参与者或意见相近者，这种情况下的委员履行其职责的义务和追求职业发展的意愿产生冲突，审查的公正、公平难以得到保证。如研究负责人为拥有权威或权利的人员，或研究负责人在项目资助者机构担任顾问，接受讲课费或礼品，获得研究经费资助，获得提升知名度的承诺资助(发表论文、主持学术活动等)，资助的研究项目能产生个人利益等，从而使部分研究者不自觉地站在资助方的立场上，为资助者考虑而不是受试者。利益冲突的存在，很大程度上将影响到医学研究和医学实践公平、公正地开展。
专门人才匮乏
伦理委员会的委员具备的工作能力是伦理委员会履行其职能的良好保证。李海燕指出，医院伦理委员会建设目前最缺乏合格的、掌握医学伦理学基本理论的、能够胜任伦理审查工作的专业人才，这已经成为发展的瓶颈。目前，我国药物临床试验机构中常见少数医学伦理专家同时应邀成为5～6家机构的伦理委员会的委员或顾问的局面，人才之匮乏可见一斑。
伦理委员会要履行保护药物临床试验中人类受试者的职责，就要求作为伦理委员会的委员不仅应有自愿、守则、奉献的精神，更应具备良好的医学伦理知识，熟练掌握我国国家相关法规、规则的要求，及时了解国际的相关医学科研伦理原则和发展、掌握医学新技术的相关知识。而现状是，虽然相关文件明确了伦理委员会的组成原则和职责，但缺乏针对伦理委员会委员的规范化专业培训，使各伦理委员会的审查工作尺度不一。又由于各伦理委员会委员的背景差异，其所具备的医学伦理知识、对于伦理原则和法规规则的理解执行能力、对医学新技术的掌握理解程度等都会有很大的差异，这些差异导致了各伦理委员会审查标准的差距。
规范化指导文件即将出台
专家指出，随着药物临床试验的国际化和产业化进程，在我国开展的国际多中心药物临床试验越来越多，保护我国受试者权益和安全的需求越来越迫切，我国药物临床试验伦理审查工作亟须与国际接轨，规范并提高我国临床试验伦理学审查工作迫在眉睫。近日，记者从国家食品药品监督管理局了解到，《药物临床试验伦理审查工作指导原则（试行）》即将正式发布实施。该指导原则，是在我国业已颁布实施的《药物临床试验质量管理规范》（GCP）的基础上，参考了国际上先进国家和地区的有关规定，经过三次网上征求意见和多次专门研讨而最终形成的。重点对伦理审查中的关键环节提出了明确的要求和规定。该指导原则共9章52条，分为总则、伦理委员会的组织与管理、伦理委员会的职责要求、伦理审查的申请与受理、伦理委员会的伦理审查、伦理审查的决定与送达、伦理审查后的跟踪审查、伦理委员会审查文件的管理等。主要明确了伦理委员会伦理审查的目的、组织管理的要求和条件、文件档案的管理要求、跟踪审查的形式和要求，以及伦理审查的程序、方式、内容要点和要求。
有关专家指出，《药物临床试验伦理审查工作指导原则（试行）》是我国第一个关于药物临床试验伦理审查的指导性文件，它的颁布实施，将促使我国药物临床试验伦理审查工作进入规范化轨道。
相关链接：国内外伦理审查工作发展概况
从第二次世界大战开始，随着医学和行为学研究的发展，许多在人体上进行的试验中，不人道的问题不断被发现。引起人们注意的事件中，最著名的莫过于美国“塔斯基吉梅毒试验”。自1932年起，美国公共卫生署以免费治疗梅毒为名，将500名完全不知情的非洲裔黑人当做试验对象，秘密研究梅毒对人体的危害。实际上这些受试者没有得到任何治疗。即使随后梅毒治疗药物青霉素问世，研究者也没有为受试者提供治疗。这一项目直到1972年被媒体曝光才终止，大约100人因梅毒并发症而死亡，40人的妻子受到传染，19人的子女在出生时就染上梅毒。1964年，世界医学大会上公布了著名的《赫尔辛基宣言》，其中规定：“医学研究只有在受试人群能够从研究的结果中受益时才能进行。”这一原则被视为临床研究伦理学规范的基石。从此，任何针对涉及人体的生物学以及医学的研究，都必须经过伦理学审查，确定其科学性和合理性后方可进行。
世界各国均针对药物临床试验出台了伦理学审查相关的指南和法律，如美国的联邦法规21CFR56以及欧盟于2005年颁布的临床研究指令等。
我国伦理学审查工作发展历史很短暂，起始于20世纪80年代，最初主要是从精神文明建设的角度来看待伦理学审查，将其作为思想政治工作和医德教育的组成部分。2000年3月卫生部成立了医学伦理专家委员会，其中有专门审查涉及人体医学研究的小组。2003年，国家食品药品监督管理局颁布了《药物临床试验质量管理规范》（GCP），其中明确赋予伦理委员会对药物临床试验申请进行伦理审查及批准的重要职能。此后，国内各医疗机构及医科大学纷纷成立了伦理委员会，并开始对药物临床试验开展伦理审查。
*合理用药*
合理应用常用降糖药二甲双胍
二甲双胍是临床上应用最广泛的口服降糖药物，自上世纪50年代开发应用以来，以其良好的降糖效果、低廉的费用深受患者青睐。二甲双胍被认为是安全的，但是它仍然存在不良反应，需要临床医师和药师掌握和注意。
重视不良反应的处理
二甲双胍最常见的不良反应是胃肠道不适，且呈剂量依赖性。患者可有腹泻、腹痛、腹胀、恶心、呕吐、食欲减少、口腔金属味等。这些症状可出现于初始治疗阶段的患者，但通常为一过性，可在继续治疗中自行缓解。为减少胃肠道反应，可通过减少剂量，从低剂量开始，饭中或饭后服用，坚持服药可使胃肠道症状减轻或消失。服药期间每日饮水量不应少于
二甲双胍较罕见的也是最为严重的不良反应——乳酸性酸中毒，发生率大约为万分之三。主要表现为呕吐、腹痛、过度换气、神志障碍。患者存在肝脏疾病是该药发生乳酸性酸中毒的危险因素，因此肝功能不全患者应避免使用该药。由于二甲双胍主要以原型由肾排泄，肾功能不全（血清肌酐＞1.5毫克/分升禁用）患者使用此药可在体内大量积聚。另外，任何缺氧状态都可加重、激发乳酸酸中毒的发生。当患者合并有肝、肾、心、肺功能不全及贫血、缺氧状态，或剂量过大时均可增加乳酸酸中毒的危险。因此二甲双胍禁用于糖尿病并发酮症酸中毒、充血性心力衰竭、急性心肌梗死、肝肾功能不全或有任何缺氧状态存在者。也不宜用于孕妇和哺乳期妇女、严重感染和外伤、重大手术以及临床有低血压和严重失血、贫血、全身情况较差的患者。
注意药物相互作用
口服二甲双胍后，药物血浆蛋白结合少，其不经肝脏代谢，主要以原型经肾排泄，绝大部分经肾小管分泌。当西咪替丁与二甲双胍合用时，可使二甲双胍的肾清除率减少，24小时排泄量减少27%，因此应尽量避免两者联合应用。头孢氨苄可抑制二甲双胍肾清除，使其不良反应发生率增加。硝苯地平可促进二甲双胍吸收，联用时应密切监测血糖，防止低血糖及不良反应的发生。二甲双胍与华法林合用时，可增强华法林抗凝血作用，应减少华法林剂量，防止出血不良反应的发生。
含碘造影剂通过肾脏排泄，与二甲双胍合用可导致乳酸酸中毒和急性肾衰竭，因此在应用注射造影剂前48小时停用二甲双胍，禁止两者合用。
酒精可增强二甲双胍对乳酸的代谢。在服用二甲双胍期间饮酒，可增加乳酸酸中毒的风险，因此用药期间应避免饮酒。
注意选择合适剂量
二甲双胍效应具有明显的剂量依赖关系。随药物剂量增加，糖化血红蛋白的下降增加。当日剂量≥1500毫克/天，具心血管保护作用，减少心血管事件。建议二甲双胍的日剂量1000毫克×2，此剂量的胃肠道副作用的发生并不高于低剂量。国外最大日剂量可用至3000毫克。对于国人来说当日剂量达到2000毫克时，降糖效果达到最大，如再继续增加剂量，糖化血红蛋白不会进一步下降，反而胃肠道不良反应相应增加。因此，国人二甲双胍日最大剂量应为2000毫克。
老年患者肾功能减退，使用时剂量应酌减。该药应用于80岁以上患者时，患者血肌酐清除率应在正常范围内；使用时应避免与碱性溶液或饮料同用。
此外，由于二甲双胍影响小肠上段对维生素B12、叶酸和铁的吸收，因此对维生素B12、叶酸、铁缺乏患者应禁用。
张晓红摘自《中国医药报》审稿：白延
