药 学 通 讯

Communication of Pharmacy

635威尼斯药剂科主办      2012年10月第10期 总第112期

*精神药物讲座 *

碳酸锂的临床应用

常用的抗躁狂药是碳酸锂。锂是微量元素，为一价阳离子。自然界中无游离锂，因此实际指锂离子或锂盐。20世纪40年代，Cade首次用锂盐治疗躁狂症成功，60年代Schou通过大量研究，改进了锂盐治疗方法，此后被广泛应用。目前药用制剂主要为碳酸锂片剂及胶囊，此外尚有枸橼酸锂糖浆、醋酸锂和溴化锂等。其他用于躁狂症的药物有抗精神病药(如氯丙嗪、氟哌啶醇和氯氮平等)、抗痉药(如卡马西平、丙戊酸钠等)、钙离子拮抗剂(如异搏定等)，但按其主要用途划分，均不应归类于抗躁狂药。

碳酸锂Lithium carbonate

一、药代动力学

口服易吸收。Tmax2～4h，T1/2为12～24h。达到血清稳态需经5～7天，脑脊液达稳态浓度则更慢。锂离子不与血浆和组织蛋白结合，随体液分布至全身，各组织浓度不一，甲状腺和肾浓度最高。脑脊液浓度约为血浓度一半，在口服后24h才达高峰。锂在体内无代谢变化，95%由尿排泄，少量从粪、汗、唾液和乳汁排泄。锂的肾廓清率颇稳定，为15～30ml/min，老人可低至10～15ml/min。在近曲小管与钠被竞争性重吸收，故排泄速度与钠盐摄入量有关。摄入钠盐过多，锂盐排泄增加；摄入钠盐过少，锂盐排泄少，血锂浓度上升（表3-10）。

 表3-10        锂的药代动力学参数

 生物利用度              100%

达峰时间(Tmax)           2～4h

表观分布容积            0.79±0.34 L/kg

蛋白结合                0

代谢物                  0

半衰期(T1/2)             22±8 h

血浆清除率              0.35±0.11 ml/(min·kg)

经尿排泄                95±15%

有效血清锂浓度          0.6～1.2 mmol/L

中毒血清锂浓度          1.4mmol/L

  

二、作用与用途

(1)作用机制尚未阐明，主要研究有：

①锂经离子通道进入细胞，置换细胞内钠，引起细胞兴奋性降低。此外，锂的许多化学性质与钙和镁离子相似，或许可取代钙和镁的某些生理功能，如影响钙离子调控的递质释放与影响镁参与的cAMP生成等。

②抑制受体效应。情感性障碍的NE-ACh 平衡假说认为，如果NE能系统功能亢进，引起躁狂，如果ACh能系统功能亢进，引起抑郁，锂治疗能减少Ca离子过多流入细胞，因而拮抗ACh能系统功能亢进，逆转抑郁。长期锂治疗能抑制NE能和ACh能所调节的三磷酸鸟苷与G蛋白结合，因此发挥抗躁狂和抗抑郁作用。

③锂能抑制中枢NE和DA释放并增加神经元再摄取，这与TCA作用相反。TCA和ECT均可引起β受体功能下调，这有赖于5-HT系统功能健全。锂能加强5-HT功能，对β受体也能有直接下调作用，提示锂可通过直接或间接作用发挥抗抑郁效应。

④cAMP和磷脂酰肌醇(PI)属第二信使系统。很多激素与神经递质通过cAMP作用于靶细胞发挥作用。cAMP在腺苷酸环化酶(AC)催化下由ATP生成。锂对AC有抑制作用，并可优先抑制脑中肾上腺素敏感性AC，从而产生抗躁狂作用。锂也影响肾、甲状腺的AC，这与副作用有关，如引起局限性肾单位萎缩或间质性纤维变性、甲状腺功能低下等。因新型抗抑郁药罗列普拉(rolipram)为选择性cAMP磷酸二酯酶抑制剂通过抑制磷酸二酯酶(PDE)防止cAMP灭活，使cAMP含量增高而有抗抑郁作用。有人提出抑郁症第二信使失衡假说，认为抑郁症是第二信使cAMP和PI二个系统不平衡所致。cAMP系统功能亢进，PI系统功能相对减退导致躁狂，反之导致抑郁。锂抑制AC，减少cAMP生成，可治疗躁狂。此外，锂抑制肌醇-1-磷酸酶，减少4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)生成，下调PI系统功能，利于抑郁症的防治。

(2)锂的适应证：为各种躁狂症。对躁狂或抑郁发作均有预防作用。也用于分裂心境障碍、精神分裂症伴兴奋冲动或攻击性行为。锂盐的疗效一般认为：单双相中以双相较好；发作频繁，如快速循环型效果差；40岁以下效果好；一级亲属中有双相阳性病史者好；既往用锂盐有效者较好。

三、剂量与用法

口服：小量开始，治疗量为500～2000mg/d，维持量为500～1000mg/d，分2～3次饭后服。约一周后见效，故开始可并用抗精神病药，以控制兴奋症状。可用氯丙嗪或氟哌啶醇口服、肌注或静脉点滴给药，一旦症状减轻可改口服。也有人提出氯氮平并用锂盐疗效明显，推测可能为治疗作用互补及部分副作用互相抵消所致，如锂盐的烦渴、多尿、稀便等副反应可被氯氮平的流涎、便秘等中和；而氯氮平引起的粒细胞减少症为锂盐引起的白细胞增高所补偿。对首次发作病人应维持治疗至少6个月，多次发作病人应长期维持治疗。锂盐的治疗安全指数低，治疗量和中毒量较接近，故治疗时应监测血清锂浓度。应在末次用锂12h 后，抽血检测。开始每周查1次，第4周后每2周1次，第8周后每月1次，必要时应随时查。血清锂有效浓度0.6～1.2mmol/L，维持治疗0.4～0.8mmol/L。1.4mmol/L为有效浓度上限，超过此值容易中毒。但因个体差异大，应将实验室数据与临床观察结合考虑。老人应减量，血锂浓度为0.4～0.8mmol/L。红细胞锂检测价值待考。

四、不良反应

(1)锂盐治疗的不良反应包括多尿、烦渴、体重增加、认知问题、震颤、镇静或嗜睡、共济失调、胃肠道症状、脱发、良性白细胞增多、痤疮及水肿。锂盐并用抗精神病药，可增加发生药源性恶性综合征的可能性。这类病人的恶性综合征的病例报告，大多数发生于高血锂水平且伴脱水的病例，见表3-11，应用锂盐治疗的禁忌证见表3-12。

 表3-11  锂盐的不良反应

 不良反应     早期     后期  接近中毒

 恶心、稀便   ＋       －      －

呕吐、腹泻   ＋       －      ＋

手细颤       ＋       ＋      －

手粗颤       －       －      ＋

多尿、烦渴   ＋       ＋      －

体重增加     －       ＋      －

甲状腺肿     －       ＋      －

粘液性水肿   －       ＋      －

呆滞、困倦   －       －      ＋

眩晕         －       －      ＋

构音不清     －       －      ＋

意识障碍     －       －      ＋

 表3-12     碳酸锂的禁忌证

 禁忌证          相关性      禁忌证              相关性

 肾功能衰竭        3         肾曲小管病             3

心力衰竭          3         急性心肌梗塞           3

室性早搏          3         病理窦性综合征         3

心脏传导障碍      2         缺钠或低盐饮食或脱水   3

重症肌无力        3         妊娠头三个月           3

禁止与 ECT并用    3         帕金森氏病             2

癫痫              1         小脑疾病               1

糖尿病            1         甲状腺功能低下         1

溃疡性结肠炎      1         牛皮癣                 1

老年性白内障      1

*3—禁忌；2—密切监护；1—小心。

 

(2)锂盐治疗的注意事项：

①应作躯体和神经系统检查，肝、肾功能和血、尿常规。若条件许可，应作甲状腺功能、血液生化(如钾、钠、血糖)及心、脑电图检查。

②调整剂量的依据为年龄、体重、机能状态、病情、不良反应和血锂浓度。

③增量宜缓，最高治疗剂量不宜超过2～3周。嘱病人进含盐饮食，多饮水。

④血锂浓度与锂中毒有线性量效关系，血锂浓度大于1.4mmol/L可以中毒，1.5～2.0 mmol/L为轻度，2.0～2.5mmol/L为中度，2.5～3.0mmol/L为重度，大于3.0mmol/L危及生命。老年或易感病人0.5mmol/L即可出现中毒症状，故应密切观察。早期征象为恶心、呕吐、腹泻、厌食等消化道症状，继而出现肌无力、震颤、共济失调、嗜睡、意识模糊或昏迷。一旦发现中毒征象，应立即停药，注意水电解质平衡。用茶硷和甘露醇利尿排锂，必要时行血液透析。

⑤告诉病人及家属锂的副反应、早期中毒症状及预防，以便及时发现，及时处理；

⑥应严密观察锂盐并用抗精神病药时的相互作用（如锥体外系副反应，意识模糊，定向障碍，以及恶性综合征的征兆），尤其在合并用药的起始阶段。

⑦锂可从乳汁排泄，使婴儿产生锂中毒，故服锂妇女不宜哺乳。

⑧酒精、镇静药物、某些抗精神病药和抗抑郁药，可增强锂的镇静作用，引起过度镇静或精神错乱。退热药、利尿药、泻药可使体液及血钠减少，导致血锂浓度升高。降压药、甲基多巴可使血锂浓度降低。锂因减少细胞内钾可能加强地高辛毒性，与奎尼丁并用，可产生心搏停止或传导完全阻滞。锂盐与氯丙嗪合用可降低氯丙嗪血浓度，这可能与碳酸锂延缓胃肠排空，而增加氯丙嗪在胃肠道降解有关。